Em Missão Madrinha de Casamento, Lillian (Maya Rudolph) vai se casar e convida a amiga Annie (Kristen Wiig) para ser sua madrinha. Ela, que enfrenta problemas profissionais e amorosos, resolve se dedicar à função de corpo e alma. Só que, logo no primeiro evento organizado, Annie conhece Helen (Rose Byrne), uma bela e rica mulher que quer ser a nova melhor amiga de Lillian. As duas logo passam a disputar a proximidade da amiga, assim como o posto de organizadora do casamento e demais eventos pré-nupciais.
