Em Dupla Explosiva 2 - E a Primeira Dama do Crime, Michael Bryce (Ryan Reynolds) se prepara para se aposentar como guarda-costas e tenta limpar sua mente nas férias. Isso até que Sonia Kincaid (Salma Hayek) o localize e peça seus serviços e ele terá que abandonar sua licença sabática para recuperar o marido assassino Darius (Samuel L. Jackson), depois que mafiosos o sequestram. Depois de salvá-lo, eles são pegos pelo agente da Interpol Bobby O'Neill, que precisa da ajuda do trio para localizar um mentor terrorista chamado Aristóteles Papadopoulos (Antonio Banderas), que quer destruir a rede elétrica e a infraestrutura europeias, já que a União Europeia planeja impor mais sanções à Grécia. O trio se mete em mais problemas, com Bryce tendo grande parte do peso físico de seus encontros e ainda sendo capturados muitas outras vezes e descobrindo reviravoltas que podem acabar com o casamento de Sonia e Darius.
