Em Duas Tias Loucas de Férias, Barb (Annie Mumolo) e Star (Kristen Wiig) são uma dupla de melhores amigas que vivem em uma cidade pequena do Meio-Oeste. Quando elas decidem tirar férias pela primeira vez em muito tempo e viajar para a cidade de Vista Del Mar, na Flórida, elas acabam rapidamente enroladas em uma aventura repleta de romance, confusão e com direito até mesmo a um plano maligno de um vilão para eliminar a cidade inteira.
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