Durante um vôo para São Francisco, Charlie Chan (Sidney Toler) e Jimmy (Victor Sen Yung), seu filho, testemunham a morte de Paul Essex (Louis Jean Heydt), um escritor amigo do detetive, que tinha acabado de escrever seu último livro. Um telegrama mostra que ele estava sendo ameaçado pelo Dr. Zodíaco e a hipótese de suicídio é descartada quando se constata que Essex tinha no corpo veneno suficiente para matar dez homens. Chan segue as pistas, que o levam ao misterioso Zodíaco. O detetive é ajudado na sua investigação por Rhadini (Cesar Romero), um mágico que espera expôr Zodíaco como farsante e chantagista. Após outras mortes, Eve Cairo (Pauline Moore), que realmente tem poderes psíquicos, se prepara para dizer o nome do culpado das mortes.
