An American Pickle acompanha Herschel Greenbaum (Seth Rogen), um trabalhador que emigrou para os EUA em 1920 com o sonho de construir uma vida melhor para sua família. Um dia, enquanto trabalhava na fábrica, ele caiu em uma cuba de picles e é preservado por 100 anos. Ao surgir no atual Brooklyn, ele acaba descobrindo que não envelheceu e que seu único parente vivo é seu bisneto, Ben Greenbaum (também interpretado por Rogen), um codificador de computadores.
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